Ispitivanje uloge SOX proteina u promovisanju malignog fenotipa ćelija” (SOPROMAL)

Srpska akademija nauka i umetnosti, F24, 2020-2022
Rukovodilac: Akademik Milena Stevanović, IMGGI
Učesnici iz IMGGI: Dr Danijela Drakulić, dr Isidora Petrović, dr Marija Švirtlih, dr Marija Mojsin, dr Nataša Kovačević-Grujičić, dr Andrijana Lazić, dr Milena Milivojević

SOX proteini predstavljaju familiju transkripcionih faktora koji su uključeni u regulaciju različitih bioloških procesa, od ranih faza razvića, pa sve do održavanja homeostaze u adultnim tkivima. U poslednjih nekoliko godina sve je više literaturnih podataka koji povezuju izmenjene funkcije SOX proteina sa pojavom malignih bolesti kod ljudi. Zavisno od ćelijskog konteksta, pojedini SOX geni mogu ostvariti ulogu onkogena ili tumor supresora. Prethodna istraživanja ukazuju da SOX proteini doprinose malignom fenotipu ćelija tumora preko regulacije različitih ćelijskih procesa, kao što su održavanje populacije matičnih ćelija tumora, proliferacija, migracija, invazija, preživljavanje, apoptoza, senescencija i diferencijacija.

Glioblastom je najčešći maligni tumor mozga kod odraslih i jedan od najagresivnijih i najsmrtonosnijih tipova tumora. Podaci iz literature ukazuju da su brojni članovi familije SOX gena eksprimirani u glioblastomima. Dosadašnja istraživanja ukazuju da SOX1, SOX2, SOX4 i SOX9 funkcionišu kao onkogeni u glioblastomima, dok SOX11 i SOX21 funkcionišu kao tumor-supresori. Rezultati naših prethodnih istraživanja su pokazali da geni SOX1 i SOX3 promovišu maligni potencijal ćelija glioblastoma i da visoka ekspresija ova dva gena korelira sa nediferenciranim stanjem matičnih ćelija glioblastoma.

Adenokarcinom pankreasa predstavlja jedan od najagresivnijih malignih tumora sa veoma lošom prognozom i stopom petogodišnjeg preživljavanja ispod 8%. Rezultati dosadašnjih studija su pokazali da SOX geni mogu imati ulogu i aktivatora i supresora tumorogeneze u pankreasu. Pokazano je da SOX9 gen ima ključnu ulogu u inicijaciji ovog tumora, dok SOX2, SOX4 i SOX18 geni imaju važnu ulogu u promovisanju malignih karakteristika ćelija adenokarcinoma pankreasa.

Karcinom dojke je heterogena bolest sa podtipovima koji različito reaguju na terapiju i razvijaju različite mehanizme rezistencije. Poznato je da je povišena ekspresija SOX2 gena odgovorna za razvijanje rezistencije na tamoksifen i da je pozitivno korelisana sa veličinom tumora i metastazama u limfnim čvorovima. Povećana ekspresija SOX18 gena pozitivno koreliše sa rastom tumora i metastatskim potencijalom invazivnog duktalnog karcinoma dojke.

I pored intenzivnih istraživanja, uloga SOX proteina u nastanku i razvoju navedenih tumora nije u potpunosti razjašnjena. Zbog toga je jedan od ciljeva Projekta modulacija ekspresije odabranih SOX gena u tumorskim in vitro model sistemima i praćenje uticaja tih modulacija na osnovne ćelijske procese kao što su proliferacija, ćelijski ciklus, apoptoza, migracija, invazija i adhezija tumorskih ćelija.

Imajući u vidu da maligne bolesti predstavljaju jedan od vodećih uzroka smrti i pored aktuelnih terapeutskih pristupa, u današnje vreme postoji rastući interes za alternativne terapijske pristupe i za identifikaciju novih lekova. Pokazano je da prirodna bioaktivna jedinjenja i njihovi sintetski analozi sa poboljšanom biološkom aktivnošću čine važnu osnovu, ne samo za unapređenje osobina postojećih lekova, već i za dizajn novih lekova. Zbog toga je jedan od ciljeva predloženog Projekta ispitivanje efekta bioaktivnih i sintetskih jedinjenja, ekstrakata biljaka i gljiva i ugljeničnih nanomaterijala na proliferativni kapacitet i vijabilnost različitih tipova tumorskih ćelija, uključujući ćelijske linije poreklom od glioblastoma i karcinoma dojke i pankreasa, kao i analiza efekta ovih jedinjenja na ekspresiju odabranih SOX gena.