Испитивање улоге SOX протеина у промовисању малигног фенотипа ћелија (СОПРОМАЛ)
Српска академија наука и уметности, Ф24, 2020-2022
Руководилац: Академик Милена Стевановић, ИМГГИ
Учесници из ИМГГИ: Др Данијела Дракулић, др Исидора Петровић, др Марија Швиртлих, др Марија Мојсин, др Наташа Ковачевић-Грујичић, др Андријана Лазић, др Милена Миливојевић
SOX протеини представљају фамилију транскрипционих фактора који су укључени у регулацију различитих биолошких процеса, од раних фаза развића, па све до одржавања хомеостазе у адултним ткивима. У последњих неколико година све је више литературних података који повезују измењене функције SOX протеина са појавом малигних болести код људи. Зависно од ћелијског контекста, поједини SOX гени могу остварити улогу онкогена или тумор супресора. Претходнa истраживања указују да SOX протеини доприносе малигном фенотипу ћелија тумора преко регулације различитих ћелијских процеса, као што су одржавање популације матичних ћелија тумора, пролиферација, миграција, инвазија, преживљавање, апоптоза, сенесценција и диференцијација.
Глиобластом је најчешћи малигни тумор мозга код одраслих и један од најагресивнијих и најсмртоноснијих типова тумора. Подаци из литературе указују да су бројни чланови фамилије SOX гена експримирани у глиобластомима. Досадашња истраживања указују да SOX1, SOX2, SOX4 и SOX9 функционишу као онкогени у глиобластомима, док SOX11 и SOX21 функционишу као тумор-супресори. Резултати наших претходних истраживања су показали да гени SOX1 и SOX3 промовишу малигни потенцијал ћелија глиобластома и да висока експресија ова два гена корелира са недиференцираним стањем матичних ћелија глиобластома.
Аденокарцином панкреаса представља један од најагресивнијих малигних тумора са веома лошом прогнозом и стопом петогодишњег преживљавања испод 8%. Резултати досадашњих студија су показали да SOX гени могу имати улогу и активатора и супресора туморогенезе у панкреасу. Показано је да SOX9 ген има кључну улогу у иницијацији ovog тумора, док SOX2, SOX4 и SOX18 гени имају важну улогу у промовисању малигних карактеристика ћелија аденокарцинома панкреаса.
Карцином дојке је хетерогена болест са подтиповима који различито реагују на терапију и развијају различите механизме резистенције. Познато је да је повишена експресија SOX2 гена одговорна за развијање резистенције на тамоксифен и да је позитивно корелисана са величином тумора и метастазама у лимфним чворовима. Повећана експресија SOX18 гена позитивно корелише са растом тумора и метастатским потенцијалом инвазивног дукталног карцинома дојке.
И поред интензивних истраживања, улога SOX протеина у настанку и развоју наведених тумора није у потпуности разјашњена. Због тога је један од циљева Пројекта модулација експресије одабраних SOX гена у туморским in vitro модел системима и праћење утицаја тих модулација на основне ћелијске процесе као што су пролиферација, целијски цилус, апоптоза, миграција, инвазија и адхезија туморских ћелија.
Имајући у виду да малигне болести представљају један од водећих узрока смрти и поред актуелних терапеутских приступа, у данашње време постоји растући интерес за алтернативне терапијске приступе и за идентификацију нових лекова. Показано је да природна биоактивна једињења и њихови синтетски аналози са побољшаном биолошком активношћу чине важну основу, не само за унапређење особина постојећих лекова, већ и за дизајн нових лекова. Због тога је један од циљева предложеног Пројекта испитивање ефекта биоктивних природних и синтетских једињења, екстраката биљака и гљива и угљеничних наноматеријала на пролиферативни капацитет и вијабилност различитих типова туморских ћелија, укључујући ћелијске линије пореклом од глиобластома и карцинома дојке и панкреаса, као и анализа ефеката ових једињења на експресију одабраних SOX гена.