Допринос истраживача из ИМГГИ у борби против COVID-19
Од 22. априла 11 истраживача ИМГГИ је ангажовано на тестирању на вирус COVID19 у склопу новоосноване “Хуо-јан националне лабораторије за молекуларну детекцију инфективних агенаса”.
Сарадници ИМГГИ заједно са колегама из других научних института (ИБИСС, ИМИ, ИНЕП, ИНН Винча) и факултета (Биолошки факултет, Медицински факултет, Факултет ветеринарске медицине) раде у тимовима од по десет истраживача у три смене. Лабораторија чији је капацитет 2000 узорака дневно у периоду пандемије ће радити без прекида.
Група истраживача из ИМГГИ је објавила рад у часопису Infection, genetics and evolution : journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases, под насловом “Functional prediction and comparative population analysis of variants in genes for proteases and innate immunity related to SARS-CoV-2 infection”.
Апстракт
Функционална предикција и упоредна популациона анализа варијанти у генима за протеазе и урођени имунитет повезаним са SARS-CoV-2 инфекцијом
Нови корона вирус SARS-CoV-2 способан је да зарази људе и изазове нову болест COVID-19. У жељи да разумемо како генетика човека утиче на COVID-19, фокусирали смо се на варијанте у генима који кодирају протеазе и генима који су укључени у урођени имунитет, а које би могле бити важне за осетљивост и отпорност на инфекцију SARS-CoV-2 вирусом.
Анализом секвенци кодирајућих региона гена FURIN, PLG, PRSS1, TMPRSS11a, MBL2 и OAS1 код 143 несродне особе из српске популације идентификоване су 22 варијанте са потенцијалним функционалним ефектом. У in silico анализама (PoliPhen-2, SIFT, MutPred2 i Swiss-Pdb Viewer) предвиђено је да 10 од њих може утицати на структуру и / или функцију протеина. Ових 10 варијанти (p.Gly146Ser у FURIN-у; p.Arg261His и p.Ala494Val у PLG; p.Asn54Lis у PRSS1; p.Arg52Cis, p.Gly54Asp и p.Gly57Glu у MBL2; p.Arg47Gln, p.Ile99Val и Arg130His у OAS1) могу имати предиктивни значај и указати на индивидуалне разлике у одговору на инфекцију SARS-CoV-2 вирусом.
За ових 10 варијанти смо затим извршили упоредну популациону анализу поредећи наше податке за српску популацију са подацима из пројекта 1000 генома. Популациона генетичка варијабилност процењена је коришћењем делта МАФ и Фст статистике. Наша студија је указала да за алелске фреквенције 7 варијанти у генима PLG, TMPRSS11a, MBL2 и OAS1 постоји дивергенција између различитих популација. Три варијанте, све у гену MBL2, су окарактерисане као патогене, што их чини најперспективнијим популационо-специфичним маркерима повезаним са инфекцијом SARS-CoV-2.
Упоређујући алелске фреквенције између српске и других популација, открили смо да је највећи ниво генетичке дивергенције, у вези са одабраним локусима, примећен код афричких, а затим источно-азијских, централно-америчких и јужно-азијских популација. У поређењу са европским популацијама, највећа одступања примећена су у односу на италијанску популацију.
У овој студији идентификоване су 4 варијанте у генима који кодирају протеазе (FURIN, PLG и PRSS1) и 6 у генима укљученим у урођени имунитет (MBL2 i OAS1) које би могле бити релевантне за одговор домаћина на инфекцију SARS-CoV-2.
Фармакогеномски профил одговора на терапију за COVID-19 у популацији Србије и поређење са популацијама широм света
Апстракт
Увод: Kако не постоје одобрени терапеутици за лечење пацијената са COVID-19, могућност употребе постојећих лекова је постала важна. У недостатку времена за тестирање фармакогеномских маркера код појединаца, популациона фармакогеномика би могла бити од користи у предвиђању повећаног ризика за појаву нежељених реакција и неуспеха лечења код пацијената са COVID-19. Циљ наше студије био је идентификовање фармакогена и фармакогеномских маркера повезаних са лековима који се препоручују за лечење COVID-19, хлорокин/хидроксихлорокин, азитромицин, лопинавир и ритонавир, у популацији Србије и другим светским популацијама.
Методе: Подаци о генотипу 143 особе српског порекла добијени су из базе података претходно формиране анализама генома коришћењем TruSight One Gene Panel (Illumina). Подаци о генотипу појединаца из различитих светских популација добијени су из Пројекта 1000 генома. Фишеров егзактни тест коришц́ен је за поређење учесталости алела.
Резултати: Идентификовали смо 11 потенцијалних фармакогеномских маркера у 7 фармакогена значајних за лечење COVID-19. На основу високе алтеративне учесталости алела у популацији Србије и функционалног ефекта варијанти, ABCB1 rs1045642 и rs2032582 могу бити значајне за смањени клиренс лекова азитромицина, лопинавира и ритонавира, а варијанта UGT1A7 rs17868323 за хипербилирубинемију код болесника са COVID-19 који се лече ритонавиром. SLCO1B1 rs4149056 је потенцијални маркер одговора на лопинавир, посебно у популацији Италије. Наши резултати потврдили су да се фармакогеномски профил афричке популације разликује од остатка света.
Закључци: Узимајуц́и у обзир фармакогеномски профил специфичан за популацију, превентивно тестирање фармакогена значајних за лекове који се користе у лечењу COVID-19 могло би допринети бољем разумевању интериндивидуалних разлика у одговорима на терапију и побољшању исхода лечења пацијената са COVID-19.
Истраживачи из Лабораторије за молекуларну биомедицину, ИМГГИ учествују у међународном пројекту „The COVID-19 Host Genetics Initiative“ (www.covid19hg.org) који окупља 134 студије из 50 земаља и подстиче их да генеришу, деле и анализирају податке како би дошли до генетичке основе осетљивости, тежине и исхода COVID-19 инфекције. Таква открића би могла да помогну у генерисању хипотеза за пренамену лекова, идентификацију особа са необично високим или малим ризиком и да допринесу глобалном знању о биологији SARS-CoV-2 инфекције и COVID19 болести. Tим из ИМГГИ ће допринети COVID-19 ХГИ пројекту следећом студијом:
Побољшање одговора на COVID-19 кроз геномско и епигеномско профилисање домаћина и биоинформатику
Успостављена је српска биобанка узорака која садржи клиничке податке пацијената са COVID-19 (адултни и педијатријски случајеви). Циљ је да се разјасни улога фактора домаћина анализом повезаности геномског и епигеномског профила пацијената са тежином болести и да се истражи исход COVID-19 повезан са узрастом. Секвенцирање генома пацијената, асоцијационе студије и биоинформатичка анализа ће бити примењени како би открили популационо-специфичне и индивидуалне геномске варијанте повезане са инфекцијом SARS-CoV-2. Планирано је истраживање исхода COVID-19 у зависности од узраста поређењем епигеномског профила педијатријских и одраслих пацијената. Такође, биће дизајнирани модели предвиђања који користе алгоритме машинског учења.
Reduced Expression of Autophagy Markers and Expansion of Myeloid-Derived Suppressor Cells Correlate With Poor T Cell Response in Severe COVID-19 Patients.
Front Immunology
Tomić S, Đokić J, Stevanović D, Ilić N, Gruden-Movsesijan A, Dinić M, Radojević D, Bekić M, Mitrović N, Tomašević R, Mikić D, Stojanović D, Čolić M.
2021 Feb 22;12:614599. doi: 10.3389/fimmu.2021.614599. PMID: 33692788; PMCID: PMC7937809.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33692788/#affiliation-1
КОВИД-19 узрокује упалу плућа и дифункцију више органских система код осетљивих особа. Дисфункционалан имунски одговор је карактеристичан за пацијенте са тешком клиничком сликом КОВИД-19, али имунски механизми укључени у патогенезу КОВИД-19 још увек нису довољно познати, што успорава развој ефикасних третмана за ове пацијенте. У сарадњи са истраживачима из Института за примену нуклеарне енергије (ИНЕП), Српске академије наукe и уметности, Клиничко -болничког центра Земун и Војномедицинске академије анализирано је приближно 140 параметара ћелијског и хуморалног имунског одговора у периферној крви 41 КОВИД-19 пацијената и 16 здравих донора, након чега су уследиле корелационе анализе са приближно 30 заједничких клиничких и лабораторијских параметара. Открили смо да лимфоцитопенија код тешких пацијената доминантно потиче од промене броја Т лимфоцита, НК и НКТ ћелија, али не и од Б лимфоцита као и да не погађа производњу антитела. За разлику од повећане активације лимфоцита код пацијената са благом клиничком сликом, Т лимфоцити код пацијената са тешком клиничком сликом значајно су слабије активирани и ослабљене су им антивирусне функције, што је у корелацији са значајно смањеним потенцијалом моноцита, дендритских ћелија и Б лимфоцита за покретање имунског одговора на КОВИД-19. Овај феномен је праћен сманјеном аутофагијом и експанзијом супресорских мијелоидних ћелија (МДСЦ) што може имати критичну улогу у дисрегулацији одговора Т лимфоцита на КОВИД-19. Ови резултати могу допринети ефикаснијој дијагностици и предвиђању тежине клиничке слике као и дизајну нових терапија за пацијенте оболеле од КОВИД-19.
Association of Vitamin D, Zinc and Selenium Related Genetic Variants With COVID-19 Disease Severity.
Kotur N, Skakic A, Klaassen K, Gasic V, Zukic B, Skodric-Trifunovic V, Stjepanovic M, Zivkovic Z, Ostojic O, Stevanovic G, Lavadinovic L, Pavlovic S, Stankovic B.
Frontiers in Nutrition, 2021.
Doi: 10.3389/fnut.2021.689419. PMID: 34150833; PMCID: PMC8211741.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34150833/
Око 20% пацијената са КОВИД-19 развије тешку клиничку слику карактерисану тешком упалом плућа која може довести и до смртног исхода. Иако су познати неки фактори ризика за тешку болест, још увек није јасно која је улога исхране и генетичке основе пацијента. У покушају да одговоре на ово питање, истраживачи из Лабораторије за молекуларну биомедицину, ИМГГИ у садањи са лекарима са Kлинике за Пулмологију Kлиничког центра Србије и Болнице за дечије плућне болести и ТБЦ „Др Драгиша Мишовић“ спровели су студију под називом:
Асоцијација генеричких варијанти повезаних са витамином Д, цинком и селеном са тежином клиничке слике КОВИД-19
У оквиру ове студије, анализирани су нутригенетички маркери доведени у везу са недостатком витамина Д, цинка и селена, микронутријената важних за одбрану од вирусних инфекција. Резултати студије су показали да постоји разлика између нутригенетичког профила пацијената са тешком клиничком сликом у односу на пацијенте који су имали блаже симптоме КОВИД-19. Разлике су уочене у гену CYP2R1 (учествује у превођењу витамина Д у активну форму) и гену DHCR7/NADSYN (учествује у производњи витамина Д у кожи изложеној сунчевим зрацима). Тренутно је у изради студија на независној групи испитаника којом желимо да проверимо валидност добијених резултата.
Студија асоцијације исхода болести KОВИД-19 и геномског профила пацијената је открила нове локусе ризика у популацији Србије
У сарадњи ИМГГИ и Клиничког центра Србије, спроведена је прва студију асоцијације на нивоу целог генома у Србији везана за КОВИД-19. Анализа ДНК 128 пацијената са благом, умереном и тешком клиничком сликом, открила је пет сигнала на нивоу генома као потенцијалне маркере тешке форме болести КОВИД-19. У Нашој студији је валидиран претходно пријављени локус 3р21.31 као фактор ризика за тешке форме КОВИД-19, идентификујући варијанте у генима SACM1L и LZTFL1 повезане са упалом плућа. Такође, на локусу 13q21.33, открили смо сигнал узводно од гена KLHL1 повезаног са плућним болестима. Генетичке варијанте које показују статистички тренд асоцијације са пнеумонијом узрокованом вирусом SARS-CoV-2 такође су детектоване на хромозомима 5р15.33, 5q11.2 и 9р23. Наши резултати указују на нове факторе ризика за пнеумонију и тешку болест КОВИД-19 који би могли допринети бољем разумевању значаја генетике домаћина за клиничку слику КОВИД-19 у различитим популацијама.
