Proučavanje signalnih puteva i epigenetičkih mehanizama uključenih u kontrolu ekspresije humanih SOX gena: dalje rasvetljavanje njihove uloge u određivanju sudbine i diferencijaciji ćelija
Rukovodilac: Dr Milena Stevanović, IMGGI
SOX proteini imaju važne uloge u održavanju pluripotentnosti, opredeljivanju i diferencijaciji ćelija tokom razvića, a noviji literaturni podaci ukazuju da ovi regulatorni proteini imaju važne uloge i u procesu onkogeneze. Osnovni ciljevi projekta su proučavanje signalnih puteva i epigenetičkih mehanizama uključenih u kontrolu ekspresije humanih SOX gena, kao i rasvetljavanje uloge ovih gena u procesima neurogeneze i onkogeneze.
Analizirani su transkripcioni i epigenetički mehanizmi (metilacija DNK, histonske modifikacije i nkRNK) regulacije ekspresije SOX gena. Planirano je i ispitivanje efekata Wnt, Sonic Hedgehog (SHH), p53 i RA signalnih puteva na ekspresiju odabranih SOX gena. Takođe, uloge ovih gena u navedenim procesima analizirane su modulacijom njihove aktivnosti. Predloženi eksperimentalni pristupi doprineće boljem razumevanju uloge ovih gena u humanoj neurogenezi i doprineće rasvetljavanju njihovih brojnih uloga u procesima odgovornim za održavanje malignog fenotipa. Takođe, predložena istraživanja mogu ukazati na pojedine SOX proteine kao potencijalne dijagnostičke markere i/ili terapeutske targete.
Uloge odabranih SOX proteina u procesu neuralne diferencijacije proučavane su na in vitro modelu pluripotentnih karcinomskih NT2/D1 ćelija indukovanih retinoičnom kiselinom. Uticaj ovih gena na održavanje malignog fenotipa ćelije ispitivan je u in vitro model sistemima različitih tipova maligniteta (glioblastom, karcinom grlića materice, karcinom dojke, testikularni karcinom) i matičnim ćelijama kancera.
Matične ćelije kancera predstavlјaju malu populaciju ćelija u tkivu tumora koje imaju sposobnost samoobnavlјanja i diferencijacije. Mnogobrojne studije su pokazale da su ove ćelije odgovorne za rast i širenje tumora, slab odgovor na terapiju kao i lošu prognozu bolesti. Zbog toga je deo istraživanja bio usmeren na proučavanje uloge SOX gena u održavanju pluripotentnosti i tumorogenog potencijala matičnih ćelija kancera, kao i u njihovom odgovoru na primenu hemioradioterapije.
Još jedan aplikativni aspekt projekta odnosi se na ispitivanje bioaktivnih osobina prirodnih i sintetskih jedinjenja u cilju pronalaženja novih neuroprotektivnih i antitumorskih terapeutika.